Як завагітніти при чоловічому безпліддя внаслідок синдрому резистентності до андрогенів (AR), синдромі Морріса, синдромі Рейфенштейна

  Чоловіче безпліддя може виникати внаслідок генетичних порушень, пов'язаних з розвитком мутацій в гені AR, тобто, при розвитку резистентності (нечутливості) до андрогенів.
Гендерно-специфікована диференціація біпотенційної гонади жорстко регулюється гормональним балансом. Фолікулостимулюючий гормон (ФСГ) і лютеїнізуючий гормон (ЛГ) є регуляторами оогенезу, тоді як тестостерон разом з ФСГ сприяє сперматогенезу. Дисбаланс даних гормонів може призвести до апоптозу зародкових клітин. Низький рівень андрогенів є основною причиною дефектного сперматогенезу, тоді як підвищений рівень андрогенів характерний для синдрому полікістозних яєчників. Ген рецептора андрогену (AR) кодується в Х-хромосомі і може нести сотні мутацій, що спричиняє синдром повної андрогенної нечутливості (CAIS). Андрогени є критично важливими стероїдними гормонами, які визначають прояв чоловічого фенотипу. Їх дії опосередковуються єдиним андрогенним рецептором (AR), який після зв’язування ліганду переміщується в ядро ​​для регулювання експресії андроген-чутливих генів. 
Мутації, які повністю порушують функцію АР, призводять до повної фемінізації 46 осіб XY і повного синдрому нечутливості до андрогенів (Синдром резистентності до андрогенів або синдром нечутливості до андрогенів (AIS – Androgen Insensitivity Syndrome, OMIM 300068, синдром нечутливості до андрогенів (синдром тестикулярної фемінізації або синдром Морріса, часткова нечутливість при недостатній маскулінізації та чоловічому фенотипі – синдром Рейфенштейна). Пацієнти з CAIS належать до групи осіб, у яких діагностовано розлади статевого розвитку (РСР), пов’язані з дисгенним формуванням статевих залоз, розвитком пухлини зародкових клітин (ГКТ), і тому безпліддя. Люди з CAIS – це зазвичай жінки з чоловічим генотипом (46, XY), який не розвивається через нефункціональні андрогени. Інші особи, наприклад жінки з синдромом Свайєра (46, XY), також належать до групи DSD, фенотипи яких нещодавно були пов’язані з геномною нестабільністю.
Хвороба викликана мутаціями в гені AR , розташованому в Х-хромосомі, який кодує білок, що утворює андрогенний рецептор, і відповідає за поглинання тестостерону в клітинах. Дослідження показали, що мутації AR, які не призводять до повного скасування його активності, можуть викликати широкий спектр більш легких синдромів нечутливості до андрогенів, від неоднозначних геніталій у новонароджених до «ідіопатичного» чоловічого безпліддя. Патологічні зміни структури та функції АР є основною причиною нечутливості до андрогенів при чоловічому псевдогермафродитизмі та супутніх деформаціях статевих органів або призводять до спінальної та бульбарної м’язової атрофії (хвороби Кеннеді). Нечутливість до андрогенів є Х-зчепленим розладом чоловічої статевої диференціації внаслідок дефекту андрогенного рецептора. Мутації в гені AR призводять до повної або часткової втрати функції андрогенного рецептора; тоді андроген не може впливати на органи-мішені та викликати аномалії в чоловічій репродуктивній системі, оскільки ці органи диференціюються в бік фемінізації під впливом естрогену. Пацієнти з AIS мають чоловічу біологічну стать (каріотип: 46, XY), але їхній фенотип змінюється залежно від того, наскільки їхні зовнішні статеві органи стали фемінізованими, включаючи типи: синдром повної андрогенної нечутливості (CAIS) характеризується жіночими зовнішніми статевими органами, відсутністю мюллерових структур, коротка вагіна, аномальні яєчка та недорозвинення вторинних статевих ознак; синдром часткової андрогенної нечутливості (PAIS) виділяється статево неоднозначним фенотипом, неопущеними яєчками, слабким розвитком вторинних статевих ознак, безпліддям; Синдром легкої андрогенної нечутливості (MAIS) має більш легкі симптоми з недостатньою маскулінізацією зі збереженням фертильності або без неї у нормальних чоловіків. Світова захворюваність на АІС варіюється від 1 на 20 000 до 64 000 новонароджених чоловічої статі з типом CAIS і невідомою частотою з типом PAIS
Цей стан успадковується за Х-зчепленою рецесивною формою . Ген, пов’язаний із цим захворюванням, розташований у Х-хромосомі, яка є однією з двох статевих хромосом . В осіб, які мають лише одну Х-хромосому (типово для чоловіків), однієї зміненої копії гена в кожній клітині достатньо, щоб викликати стан. У людей, які мають дві Х-хромосоми (типово для жінок), варіант повинен виникнути в обох копіях гена, щоб викликати розлад. Оскільки малоймовірно, що обидві копії гена будуть змінені, люди з однією Х-хромосомою страждають від Х-зчеплених рецесивних розладів набагато частіше, ніж люди з двома. 
Характерною рисою Х-зчепленого успадкування є те, що батьки не можуть передати Х-зчеплені ознаки своїм синам. Експресія AR була пов'язана з переважаючим фенотипом пошкодження ДНК, який елімінував AR-позитивні клітини Сертолі в міру збільшення дегенерації гонад. Низький AR сприяв стійкості до інгібування репарації ДНК у первинних лейкоцитах. Пониження регуляції андрогенів сприяло апоптозу та специфічній вродженій імунній відповіді з більшою сприйнятливістю в клітинах, що несуть геномну нестабільність.
Близько 70 відсотків усіх випадків синдрому нечутливості до андрогенів успадковуються від людей, які несуть змінену копію гена AR на одній із своїх двох Х-хромосом. Решта 30 відсотків випадків є результатом нових ( de novo ) варіантів гена, які виникають у яйцеклітині до зачаття дитини або під час раннього ембріонального розвитку.
Запобігти захворюванню можна за допомогою передімплантаційної генетичної діагностики, яка дає змогу парам із мутацією в гені AR мати здорове потомство.